一个转换药圈万众期待的三期临床VERITAC-2出炉。

VERITAC-2的成败，不单是针对Arvinas公司的股价是否能掀开空间，更在于Protac这一工夫征战念念路能否确实作念出新一代的肿瘤/自免药物，以顾问往日多代小分子药物的耐药和安全性问题。

3月11日晚，Arvinas和辉瑞晓谕了VERITAC-2临床教训取得积极顶线限制，在雌激素受体1（ESR1）突变体东说念主群中达到其主要极度，在无进展生活期方面显走漏具有统计学真谛和临床真谛的改善；ESR1突变ER+/HER2-晚期或更正性乳腺癌东说念主群中，其限制跳动了事先设定的指标风险比0.6，这算是一个可以的数据。

虽说VERITAC-2在合手有ESR1突变亚组作念出了优效，然而其在ITT总东说念主群中莫得达到统计学真谛，无疑给我方挖下了一个坑。

据《柳叶刀》子刊一篇报说念指出，约有40%的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在经受芳醇化酶扼制剂颐养疾病进展后，血液中可检测到ESR1突变，这意味着ARV-471畴昔有可能只可拿到这一块的阛阓份额。

VERITAC-2这一限制一出，Arvinas算是“喜事丧办”，也若干有些壮志未酬之感，公司股价盘前跌幅一度跳动40%。

01 环球PROTAC龙头

如若要界说Arvinas（Nasdaq：ARVN）是环球的PROTAC龙头，信服少有投资者会反驳，它当今的进展不消置疑是专注征战Protac药物的biotech中最快的。Arvinas在2018年上市时，市值连1亿好意思元齐未能够着，但却在之后数年中股价迎来突飞大进，2019年底市值便轻松15亿好意思元，到了2021年，市值最高时曾靠拢50亿好意思元。关于biotech而言，算是依然快向中型biotech靠拢，虽然这其中有好意思国生物医药合座β行情推波助浪的作用。

但更为遑急的，是ARVN对自己观点的不停考据，临床进展的不停鞭策。ARV-471的初次临床教训数据发布是在2021年12月，在临床I期的教训中，ARV-471啃的就是硬骨头。

在患者基线上，此前患者中位颐养线数达到了4，况且100%经受了CDK4/6扼制剂的颐养，80%经受了氟维司群（雌激素受体扼制剂）的颐养，可以说颐养线数口角凡之后了。其时的剂量野心上，接管了“3＋3”的剂量爬坡战术，从30mg爬坡到700mg，其中360mg和500mg的东说念主数最多。

临了临床获益率（CBR：阐发的完全缓解、部分缓解或病情相识≥24周）达到了40%，况且3例阐发的PR。

临床I期的小试牛刀，大抵如斯。毕竟其中东说念主数也较少，剂量也在探索，也莫得和其他药物联用，举例氟维司群或者CDK4/6扼制剂联用，何况如故如斯后线的颐养。而之后临床II期的数据，随机则愈加值得崇拜。

这项被称为VERITAC的II期教训通常被繁密行业东说念主士提神，它针对ER+/HER2-局部晚期或更正性乳腺癌 (mBC) 患者。本次临床II期教训，样本也更丰富，况且分为单药颐养以及和CDK4/6扼制剂联用两组，ARV-471有200mg（35东说念主）和500mg（36东说念主）两种给药神志。患者基线与临床I期雷同，通常100%患者经受了CDK4/6扼制剂颐养，79%的患者经受过氟维司群颐养。

在临了的临床数据上，其实不同剂量组的患者折柳并不大：200mg剂量组CBR为37.1%，500mg剂量组的CBR为39%，而确实决定着疗效各异的身分，则是患者是否有ESR1突变。ESR1基因编码雌激素受体α（ERα），它的突变是使得内分泌疗法产生耐药性的主要原因。而在该次临床教训中，患有该基因突变的患者却领有了愈加惊艳的疗效：500mg剂量组中，患有该突变的患者临床获益率（CBR）达到了55%，200mg剂量组患有该突变的患者CBR达到了47%。

这确实终瓦解后线颐养的真谛，让耐药后的患者赢得了愈加出色的疗效。在临了商量到安全性等原因200mg被选为最终临床III期的保举剂量。

02 III期临床的期待

凭证clinical trial官网，本次III期临床VERITAC-2运行于2023年3月，主要极度省略于2025年1月底支配达到。凭证Arvinas的2月PPT先容，本次数据读出就在2025年Q1，即3月内就将读出数据。

先看VERITAC-2这一临床教训的野心：针对的是ER+/her2-型乳腺癌，死守的亦然老例的先推后线颐养的惯例，如图所示，患者入组必须经受过CDK4/6扼制剂颐养，依旧继续着此前临床100% CDK4/6扼制剂前线颐养的圭臬，炒汇然而此前临床I期和II期齐收的绝大大批患者中齐经受过化疗，而本次III期临床的入组圭臬来看，不收经受了化疗的患者：这其实也意味着颐养线数上前的鞭策，不再是此前的末线颐养，这也会拔高投资者对该药物数据的预期，这么一来公司股价在数据读出只见效了ESR1突变亚组后大跌有了很好的评释注解。

（图片开始：arvinas官网PPT）

而对照组药物就是内分泌疗法的代表——氟维司群。虽然，以致可以说ARV-471是氟维司群上的继续，二者齐是内分泌疗法，况且氟维司群在阻断雌激素受体的同期也会促进其氟维司群-ER复合物的降解。虽然，这并不是像PROTAC这般野心的刻意为之，而只是因为二者连合后复合物的不相识性导致的。

这双重作用机制也使得氟维司群与CDK4/6疗法一时之间成为ER+/her2-的主流疗法。

从此前的悬念来看，当今有个很遑急的点预测要被投资者正视，那就是在前文所述，ARV-471在ESR1突变中发扬了非凡可以的疗效，但关于ESR1野生型患者在主要极度败下阵来，从而影响到合座的统计学真谛的达成。

此外，ARV-471在临床II期教训中的mPFS也并不长：总体mPFS在3.7个月，这虽然与临床II期是末线颐养关系；而临床III期亚组中究竟mPFS对比氟维司群能够有多大的获益，亦然投资者所重心崇拜的。如今数据清新出炉，可以看到在所有ITT东说念主群中，mPFS如实莫得终了临床获益，终瓦解的仅是ESR1突变亚组。

可以说，此前的担忧齐在此刻成为了试验。

除了本III期临床除外，ARV-471还在进行的临床教训也并不少。如图所示，接下来计较的III期临床包括了与CDK4/6扼制剂在二线联用的颐养，以及更遑急的，与辉瑞的CDK4扼制剂——atirmociclib的一线联用III期。

手脚CDK4中的first in class，atirmociclib当今的三期临床数据通常惹眼。

（图片开始：arvinas官网PPT）

这些后续的临床，至少在VERITAC-2的悬念揭晓后，可以手脚Arvinas的股价撑合手。

03 其它后劲管线

ARV-766此前有过先容，它是ARV-471的镜像——雄激素受体降解剂，被用作颐养前线腺癌，具体参照文章《下一个大BD密码》，这条管线当今被BD给了诺华：诺华花了预支款1.5亿好意思元，与后续里程碑付款10.1亿好意思元拿下它与另一款临床前PROTAC药物的环球征战和贸易化权柄。

而ARVN当今还有其它非凡值得崇拜的管线，CNS界限管线方面，ARV-102即是一例，它主要靶向LRRK2——一项影响帕金森疾病发展的关键激酶。当今已知的，LRRK2在晚发性帕金森病（PD）中具有显文章用，非凡是其特定的功能增益突变与PD的风险权贵加多关系。这些突变可能导致LRRK2激酶活性特地增强，影响神经细胞的平时功能和存活，进而导致PD的发展。

而ARV-102手脚其降解剂，与该激酶扼制剂（举例ML-1468）走的是不同的野心念念路，具体不同的野心念念路畴昔会带来若何惊艳的临床效力，则至少需要临床II期或者再之后的教训去考据。

但就当今的数据来看，ARV-102对终了LRRK2的降解效力如故非凡彰着的。具体与抚慰剂对照的百分比如图所示。

（图片开始：arvinas官网PPT）

当今该药也正在进行first in human阶段的临床教训，首发数据将有望在本年4月的阿兹海默/帕金森症会议上读出。

此外，另一条针对血液病的管线——ARV-393亦然条悬念竣工的管线。

该管线降解的是靶点Bcl-6，亦然一个全新的靶点，其颐养的是充足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。BCL6是一种原癌基因，是DLBCL发病机制中的关键转录扼制因子，其在发生中心（简称GC，是B细胞闇练和分化的关键场面）反馈中的特地抒发胜仗推动了DLBCL的发展。如若阻断BCL6与共扼制因子SMRT的相互作用，就能激活BCL6下流基因的抒发，从而扼制DLBCL肿瘤的滋长。

（图片开始：arvinas官网PPT）

如图所示，在相干的肿瘤模子，ARV-393跟着剂量的加多，对肿瘤体积的扼制功能也随之增强。当今该药处于临床I期患者招募阶段。

（图片开始：arvinas官网PPT）

结语：总的来说，环球PROTAC龙头ARVN的三期数据的靴子落地，有喜有忧。它本次三期临床的见效与否决定着它自己之后至少30%以上的市值影响，这家公司走到当天，有了如今的假想力依然实属不易，接下来的悬念，也就在ESR1突变东说念主群中的获批问题了。

而VERITAC-2商议关于所有Protac的影响，亦然中性偏正面的，至少首个分子在成药有了弹丸之地。

• 一个
• 花式
• 间的
• 三期
• 硅料